Leigh 증후군

• 영문명: Leigh Syndrome : Clinical, Radiological, and Mitochondrial Mutational Study
• 발행기관: 대한소아신경학회
• 저자명: 김덕수(Deok Soo Kim) 고태성(Tae Sung Ko) 유한욱(Han Wook Yoo)
• 간행물 정보: 『Annals of Child Neurology(구 대한소아신경학회지)』대한소아신경학회지 제10권 제1호, 111~121쪽, 전체 11쪽
• 주제분류: 의약학 > 의학일반
• 파일형태: PDF
• 발행일자: 2002.05.30

국문 초록

목적: 여러 가지 임상 증상과 뇌 영상에 의한 진단 외에도 분자 유전학적인 기법들이 Leigh 증후군의 원인을 밝히는데 이용되고 있는데 호홉사슬에 관여하는 여러 효소의 결핍 및 mtDNA에서의 다양한 점 돌연변이가 보고되고 있다. 이에 저자들은 임상증상과 MRI 소견으로 Leigh 증후군으로 진단된 환아 17명에서 ,Leigh 증후군의 원인으로 밝혀진 유전자 돌연변이 중에서 T8993C와 T9176C 변이 유무를 알아보고자 본 연구를 수행하였다. 방법:1992년 8월부터 2000년 6월까지 서울중앙병원 소아과 및 의학 유전 클리닉에 방문 또는 검사 의뢰된 후 특징적인 임상 증상과 뇌 MRI 소견을 보여 Leigh 증후군으로 진단된 17명을 대상으로 뇌 MRS를 시행하였고 뇌척수액과 혈액에서의 젖산과 피루브산 농도, 젖산/피루브산율을 측정하였으며, 섬유아세포를 이용한 돌연 변이 분석을 수행하였다. T8993C 및 T9176C 변이 유무를 알고자하여 우선 mtDNA를 추출한 후에 소식자를 이용한 중합효소연쇄반응을 시행하고, T8993C 변이를 위해 제한효소인 MspI과 반응시켰고 T9176C 변이에 대해서는 또 다른 제한효소인 ScrfI와 반응시킨 후에 각각 전기영동법을 이용하여 돌연변이 유무를 파악하였다. 결과: 1) 총 17명에서 남녀비는 12:5이었고 진단 당시 연령은 2개월에서 8세였으며, 추적 관찰 중 4명이 사망하였음이 확인되었고, 4명은 생존하여 현재까지 추적 관찰 중이며 9명은 추적조사가 이루어지지 못했다. 2) 임상 증상은 발달의 지연이나 퇴행 11례(64.7%), 호홉곤란 10례(58.8%), 의식저하 7례(41.2%), 사시나 안구 운동 이상 5례(29.4%), 식이 문제 5례(29.4%), 안구진탕 4례(23.5%), 경련 3례(17.6%), 근긴장저하 2례(11.8%), 안검하수 2례(11.8%) 등의 순으로 관찰되었으며, 감정 및 성격의 변화,뇌성 가종양(psedutumor movement), 하반신 마비(paraplegia), 불수의 운동(involuntary movement), 고혈압 등도 각각 1례씩 관찰되었다. 3) 뇌 MRI 소견으로 T2-강조영상에서 양측성의 대칭적인 높은 신호강도를 관찰할 수 있었고, 전 례에서 뇌저 신경절이 침범하였고, 뇌간, 시상, 도수관 주위 회질, 대뇌각, 흑색질, 소뇌, 피질하백질 등의 빈도 순으로 침범된 것을 확인하였다. 뇌 MRS는 12명에서 시행하였고 젖산치의 증가를 보인 경우가 10례(83.3%), NAA의 감소만 있던 경우가 2례(16.7%) 있었다. 4) 뇌척수액과 혈액에서의 젖산과 피루빈산 농도를 각각 얻어 젖산/피루빈산(L/P)율을 구하였으며 뇌척수액과 혈액에서의 L/P율 증가는 각각 9명 중 3례(33.3%), 11명 중 7례(63.6%)에서 관찰 되었다. 5) 전례에서 피부생검을 통하여 섬유아세포를 얻은 후 T8993C와 T9176C 돌연변이 유무를 알기 위해 중합효소연쇄반응 및 제한효소를 이용한 분자유전학적 검사를 시행하였는데, T8993C와 T9176C 돌연변이를 각각 1례에서 확인할 수 있었다. 결론: Leigh 증후군은 다양한 임상양상 뿐만 아니라 여러 분자유전학적인 원인이 규명되고 있는 질환으로 본 연구에서도 대표적인 원인 돌연변이 T8993C와 T9176C의 유무를 알고자 연구를 수행하였으나 각각 1례에서만 유전자의 변이를 확인할 수 있었다. 따라서 T8993C와 T9176C 돌연변이 이외의 호흡사슬과 관련된 유전자의 변이가 더 많이 Leigh 증후군의 병인과 연관이 있을 것으로 판단하며, 향후 추가 연구가 필요하다고 생각된다.

영문 초록

PURPOSE: Leigh Syndrome is a subacute neurodegenerative disorder of infancy or early childhood characterized by variable clinical manifestations and characteristic pathologic findings on brain. The characteristic radiological findings revealed bilateral symmetrical high signal intensity in T2-weighted brain MRI imaging. The previous studies reported defects of enzymes involved in aerobic energy metabolism or point mutations in mitochondrial deoxyribonucleic acid(mtDNA), including a T-to-C or T-to-G mutation at nucleotide position(nt) 8993 or 9176 located in adenosinetriphosphatase(ATPase) 6 gene of mtDNA. Therefore, we studied the characteristic clinical, radiological, and genetical findings of Leigh syndrome, diagnosed at the Department of Pediatrics, Asan Medical Center. METHODS: From August 1992 to June 2000, 17 patients were included in this study, who presented charateristic MRI findings of Leigh syndrome. We examined the concentrations of lactate and pyruvate in blood and cerebrospinal fluid(CSF), and obtained MRS from 12 patients. For mutational analysis, fibroblasts from skin biopy were obtained from 17 patients. We analyzed the T8993C or T9176C mutation at ATPase 6 gene. RESULTS: The male to female ratio is 12 to 5, and the age of onset is from 2 month to 8 year. Among the total 17 patients, 4 patients died, 4 patients alive yet, and 9 patients were unable to be followed up. The clinical manifestations were developmental delay or retardation(n=11, 64.7%), respiratory difficulty(n=10, 58.8%), altered consciousness (n=7, 41.2%), strabismus or ophthalmoplegia(n=5, 29.4%), feeding difficulty(n=5, 29.4%), etc. T2-weighted brain MRI showed bilateral high signal intensity in basal ganglia, brainstem, thalamus, periaqueductal gray matter, cerebral peduncle, substantia nigra, cerebellum, subcortical white matter. MRS was performed on 12 patients and showed lactate peak increase in ten patients(83.3%) and N-acetylaspartate peak decrease in two patients (16.7%). The concentrations of lactate and pyruvate in CSF and blood were obtained, and lactate/pyruvate ratio was calculated. We observed the elevation of ratio in 3(33.3%) of 9 cases in CSF, 7(63.6%) of 11 cases in blood, respectively. Our mutation analysis revealed that T8993C mutation in one patient and T9176C mutation in another patient were confirmed among the total 17 patients. CONCLUSION: Our study confirmed a case of the T8993C and a case of the T9176C mutation among 17 patients of Leigh syndrome. Therefore, Leigh syndrome is a genetically heterogenous disorder and further genetic study will be needed.

키워드

Leigh syndrome MRI MRS mtDNA T8993C T9176C