MELAS의 유전적 특성에 따른 임상 양상

• 영문명: MELAS : Clinical Features according to Genetic Characteristics
• 발행기관: 대한소아신경학회
• 저자명: 황희(Hee Hwang) 채종희(Jong Hee Chae) 김기중(Ki Joong Kim) 황용승(Yong Seung Hwang)
• 간행물 정보: 『Annals of Child Neurology(구 대한소아신경학회지)』대한소아신경학회지 제11권 제1호, 135~143쪽, 전체 9쪽
• 주제분류: 의약학 > 의학일반
• 파일형태: PDF
• 발행일자: 2003.05.30

국문 초록

목적 : MELAS는 대표적인 사립체 질환의 하나로, 다양한 임상 증상 및 유전적 배경을 가지는 질환이며, A3243G 점 돌연변이는 MELAS에서 가장 흔히 발견되는 사립체 DNA의 이상으로 알려져 있다. 이에 저자들을 본원에서 MELAS로 진단받은 환자 중 A3243G 점 돌연변이의 빈도를 알아보고 양성군과 음성군의 임상 및 검사 상의 차이를 비교하여, 양성 결과를 예측할 수 있는 임상 변수가 있는지를 분석하였다. 방법 : 1993년 1월부터 2002년 8월까지 서울대학교병원 어린이병원에서 임상적 진단 기준을 만족시키는 31명의 MELAS 환자를 대상으로 후향적 의무기록 조사를 시행하였다. 남녀 비는 17:14였으며 평균 발병연령은 7.66세였고, 평균 추적관찰기간은 4.8년이었다. 모든 환자에서 뇌자기 공명 영상을 시행하였으며, 모두 11명에서 근육 생검을 시행하였다. MtDNA 분석은 혈액 혹은 근생검 조직의 DNA로 PCR/RFLP 방법을 이용, A3243G 점 돌연변이에 관한 검사를 시행하였다. 결과 : 31명의 환자 중 15명(48.4%)에서 A3243G 점 돌연변이 양성을 보였으며, 5가계 11명의 환자가 가족성 발병을 보였고, 이들 중 A3243G 점 돌연변이 양성률은 63.7%였다. 전체 환자를 A3243G 점 돌연변이 양성군과 음성군으로 나누어 분석한 결과는 다음과 같다. 1) 발병 연령은 A3243G 점 돌연변이 양성군에서 10.52세(표준편차 3.26년)였고, 음성군에서 4.77세(표준편차 4.23년)였다. 2) 환자들의 임상 양상을 비교하였을 때 경련이 최초 증상으로 발현한 경우가 양성군에서는 1례(6.7%), 음성군에서는 7례(43.6%)였고(P value, 0.018), 편두통의 병력이 있었던 경우는 양성군에서 8례(53.3%), 음성군에서는 2례(12.5%)였으며(P value, 0.015), 뇌졸증이나 일시적 허혈성 발작이 재발한 경우는 양성군에서 10례(83.3%), 음성군에서 4례(40.0%)였다(P value, 0.02). 최초 임상 증상으로 뇌졸증 혹은 일시적 허혈성 발작이 나타난 경우나, 병력 상 저신장, 당뇨를 보인 경우가 양성군에서 많았고, 발달 지연 혹은 퇴행이나 심근병증의 경우 음성군에서 자주 보였으나 통계적인 의미는 없었다. 3) 환자의 혈액 혹은 뇌척수액에서 시행한 lactate 검사의 참고치 상한가 대비 배수(fold)는 양성군에서 평균 2.39배(표준편차 0.73배), 음성군에서는 평균 1.42배(표준편차 1.14배)로 유의한 차이를 보였다. 4) 환자의 뇌자기 공명 영상 검사상 두 군 사이의 유의한 차이는 없었으나, 양성군에서는 기저핵에 비해 후두부 피질에 신호 변화를 보이는 경향이 있었다. 5) 근육 조직 검사상 Ragged red fiber를 보이는 경우는 양성군은 6례 중 4례, 음성군은 5례 중 3례였고, 전자 현미경상 사립체의 구조적 변화를 보인 경우는 모든 예에서 관찰되었다. 결론 : 본 연구에서 MELAS의 유전적 원인으로 A3243G 점 돌연변이가 차지하는 비율은 48.4%(15/31)로 타 연구에 비해 다소 낮았다. 높은 발병연령, 편두통을 포함한 반복되는 뇌졸증 유사 증상의 병력, 정상 상한치의 2배 이상인 혈청 및 뇌척수액의 lactate 농도는 A3243G 점 돌연변이 양성을 시사하는 소견이라고 생각된다. 아울러 유전적 원인이 밝혀지지 않은 MELAS에 대한 다양한 진단적 접근 및 추적관찰이 필요할 것이다.

영문 초록

Purpose : This study was performed to estimate the frequency of mitochondrial DNA (mtDNA) A3243G point mutation in MELAS(mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) of our population and to identify the clinical or laboratory variables suggesting MELAS with mtDNA A3243G tRNA mutation. Methods : Thirty-one patients were included, diagnosed with MELAS in Seoul National University Children's Hospital between Jan. 1993 and Aug. 2002. Seventeen males and fourteen females were included. Mean age of onset was 7.66 years old and mean duration of follow-up was 4.8 years. Brain MRI was performed in all and muscle biopsy was performed on eleven cases. A3243G point mutation was analyzed by PCR/RFLP using DNA from blood and/or muscle tissue. Results : A3243G point mutation was detected in 15(15/31, 48.4%). Mean age of onset was 10.52 years old in A3243G (+) group, and 4.77 years in (-) group. Eight in A3243 (+) group and 2 in (-) group revealed the history of migraine(53.3%, 12.5%, respectively, P value, 0.015). Ten in (+) group and 4 in (-) group experienced recurrent attacks of stroke or transient ischemic attack(TIA)(83.3%, 40.0%, P value=0.02). The lactate level was significantly different between two groups; 2.39 (+) group, 1.42 in (-) group. Additionally, stroke or TIA as an initial symptom, a history of diabetes or hearing impairment was frequently associated in A3243G (+) group. In brain MR, A3243G (+) group tended to be more frequently involved at posterior cerebral cortex than at basal ganglia. On muscle biopsy, ragged red fibers were detected in 4 patients (4/6) in A3243G (+) group, and 3 (3/5) in (-) group. Conclusion : In our populations, A3243G mitochondrial tRNA mutation was responsible genetic defect in 48.3% of MELAS patients, less frequent than other populations. On clinical point of view, older age of onset, recurrent TIA including migraine and lactate concentration higher than 2 times of upper margin of reference value were highly suggestive of A3243G point mutation. MELAS is characterized by various clinical or genetic heterogeneity, so further large scale prospective study will be needed to identify the other genetic causes of them.

키워드

MELAS Mitochondrial DNA A3243G