열성 경련 환아와 열성 경련 플러스 환아에서 GABAAγ2 Subunit 유전자 GABRG2의 돌연변이 양상

• 영문명: Mutational Analysis of GABAA Receptor γ2 Subunit Gene, GABRG2, in Patients with Febrile Seizure or Generalized Epilepsy with Febrile Seizure Plus
• 발행기관: 대한소아신경학회
• 저자명: 최지은(Ji Eun Choi) 채종희(Jong Hee Chae) 김기중(Ki Joong Kim) 황용승 (Yong Seung Hwang)
• 간행물 정보: 『Annals of Child Neurology(구 대한소아신경학회지)』대한소아신경학회지 제11권 제2호, 290~298쪽, 전체 9쪽
• 주제분류: 의약학 > 의학일반
• 파일형태: PDF
• 발행일자: 2003.11.30

국문 초록

목 적 : 열성 경련은 소아기에 가장 흔한 경련으로 복잡한 유전양식을 보이는 것으로 알려져 있다. 관련된 유전자좌로는 전압관문 나트륨채널아형(voltage-gated sodium channel subunit)인 SCNIA와 SCNIB, SCN2A, 그리고 GABAA receptor γ2 subunit gene인 GABRG2에서 돌연변이가 보고되어 있다. 이러한 신경전달 물질과 관련된 유전자의 검사는 다양한 형태의 간질 환아에서 적용해 볼 수 있으리라 생각되며 또한 간질의 원인 기전을 밝히는데 도움을 줄 것으로 생각된다, 이에 저자는 열성 경련 환아들과 열성 경련이 동반되었던 간질 환아들을 대상으로 GABRG2 유전자의 돌연변이 여부를 알아보기 위하여 본 연구를 시행하였다. 방 법 : 서울시립 보라매병원에서 2002년 3월부터 2003년 2월 열성 경련 환아 5명과 간질이 동반되었던 환아 17명, 총 22명을 대상으로 하였다. 환아에서 genomic DNA를 분리하여 GABRG2의 모든 부호결정 exons 1-9에 대하여 PCR 시행하였으며 PCR 생성물로 Denaturing High-Performance Liquid Chromatography(DHPLC)를 시행하였다. 다양한 추출 형태를 보인 경우 해당 PCR 생성물을 직접 염기배열 분석을 하였다. 결 과 : 총 22명 중 간질이 동반되지 않았던 열성 경련 환아는 5명이었으며, 간질이 동반된 환아는 17명이었다. 간질이나 열성 경련의 가족력이 있었던 환자는 5명이었다. 간질이 동반된 환아의 간질발작 양상으로는 특발성 전신성 간질 13명(열성 경련 플러스), 근간대성 발작 1명, 소아 결신발작 1명, 복잡부분발작 2명이었다. GABRG2 유전자의 돌연변이 검사상 유의한 돌연변이는 발견되지 않았으며, 4명의 환아에서 promotor site인 exon 1번에서 gene 69번 위치에 C->T로의 allelic variation(C69C/T, dsSNP:3219203)이 발견되었고, 9명의 환아에서 exon 3에 gene 514번 위치에 C->T로의 allelic variation이 발견되었으나 아미노산의 변화는 없었다(C541C/T, N105N). 541C/T의 hetero form을 보이는 환아는 모두 8명이었으며, 541T/T의 homo mutant form을 보아는 환아가 1명이었다. 또한 환아 1명에서 intron 5번 ⅣS5-55부위에 C->T의 polymorphism이 발견되었다. 이러한 allelic variation을 보였던 환아들의 특성을 가족력의 유무와 열성경련의 유형 등에 따라 비교하였을 때 큰 차이를 보이지 않았으나 C541C/T의 polymorphism은 간질과 열성 경련이 동반되었던 환아에서만 발견되었다. 결 론 : 이러한 결과는 GABRG2 유전자가 열성 경련에 흔히 관여하는 유전자가 아닐 가능성을 나타내며 더 많은 환아와 현재 환아들의 경과 관찰에 관한 cohort 연구와, allelic variation이나 GABAA 수용체의 아형들의 조합의 차이에 관한 방형으로의 연구가 필요하리라 생각된다

영문 초록

Purpose : The GABAergic system has long been implicated in epilepsy with defects in GABA neurotransmission linked to epilepsy in both experimental animal models and human syndromes. Recently, mutations in the GABA(A) receptor gamma 2 subunit (GABRG2) gene were identified in two families with generalized epilepsy with febrile seizures plus(GEFS+) and two families with childhood absence epilepsy and febrile seizures. We tested the hypothesis that genetic variations in the GABRG2 gene confer susceptibility to febrile seizure in the Korean population. Methods : A total of 22 febrile seizure patients with or without afebrile seizures were selected. To identify unknown mutations in GABRG2 gene, a total of nine exons were amplified and screened by DHPLC method. DNA fragments showing abnormal DHPLC elution patterns were subsequently sequenced. Results : Among 22 febrile seizure patients, 5 patents(23%) were familial and 7 patients were sporadic cases. And 17(77%) experienced afebrile seizures and 5 patients didn’t. Seizure types of 17 febrile patients with afebrile seizure were 13 idiopathic generalized epilepsies, 1 juvenile myoclonic epilepsy, 1 childhood absence epilelsy and 2 complex partial seizures. We identified two single nucleotide polymorphisms in exon 1 and exon 3. In exon 1, C69C/T polymorphism(dsSNP:3219203) was identified in 4 patients, which had already been reported. In exon 3, C541C/T polymorphism was identified in nine patients and eight patients showed C/T hetero forms and one patient showed T/T homo mutant form. This C541C/T allelic variations were novel and identified in febrile seizure patients with afebrile seizures. But this variation didn’t show significant correlations with febrile seizure patterns or family history of patients. Conclusion : Our study identified two exonal polymorphisms and one is novel. The GABRG2 gene seems to confer a rare rather than a frequent major susceptility effect to febrile seizure.

키워드

Febrile seizure Generalized epilpsy GABRG2 DHPLC