단일염기 다형성을 이용한 연합연구에서의 파워 분석

• 영문명: Power Analysis in Association Study Using Single Nucleotide Polymorphism
• 발행기관: 대한신경정신의학회
• 저자명: 정성훈 김용식
• 간행물 정보: 『신경정신의학』제41권 제2호, 201~214쪽, 전체 14쪽
• 주제분류: 의약학 > 정신과학
• 파일형태: PDF
• 발행일자: 2002.03.30

국문 초록

연구목적： 복잡유전 형질의 위험 유전자를 찾기 위해 최근 단일 염기 다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)를 이용한 연합연구가 큰 각광을 받고 있다. 연합연구의 방식은 크게 후보 유전자를 이용한 직접 접근법과 연관 불평형 매핑(linkage disequilibrium mapping)을 이용한 간접 접근법으로 나뉘어지는 데, 최근에는 전체 유전체 검색(genome wide scan)의 가능성에 대한 논의가 활발해지면서 간접 접근 법에 대한 관심이 높아지고 있다. 이 경우에는 한 표지자에 대한 연구 결과가 근접 유전자좌에 대해 어 떤 정보를 제공할 수 있는 지가 매우 중요해진다. 특히 연구 결과가 음성일 때, 근접 유전자좌들이 가 질 수 있는 질병과의 연관 가능성 역시 배제할 수 있는 지 의문시된다. 이에 본 연구는 환자-대조군 연구에서의 파워를 분석함으로써 후보 유전자법에서 미리 설정한 유전 모델이 파워에 미치는 영향과 함께, 연관 불평형 매핑을 하는 경우 한 표지자에서 얻은 음성 결과로부터, 근접한 다른 표지자들에 대 해 어떤 결론을 내릴 수 있는 지를 살펴보았다. 방 법： 포아송 분포로 근사한 비중심 카이자승 분포(non-central chi-square distribution)를 이용하여 카 이자승 검정의 파워를 구하였고, 후보 유전자법을 행했을 경우에 각각의 유전모델에 대하여 파워를 구하였다. 역시 연관 불평형이 있는 경우의 비중심 모수를 대수적으로 구하여 파워를 구하였다. 이를 시뮬레이션으로 얻어진 데이터에 적용시켜 파워를 구하는 방법이 타당한 지 살펴보았다. 결 과： 투과율(penetrance ratio)이나 유전 방식 보다는 표현모사(phenocopy)의 비율과 후보 대립유전자 빈도(candidate allele frequency)가 지대한 영향을 끼치고 있었다. 근접 유전자좌에 대한 파워는 예 상대로 연관 불평형의 정도에 따라 감소하는 양상을 보이기는 했지만, 표지자의 대립유전자 빈도에 따 라 보다 극심하게 변화하는 양상을 보였다. 어떤 대립유전자가 질병과 연관을 이루리라는 것을 선험 적으로 알지 못하는 상황에서는 각 대립유전자가 1：1로 분포하는 표지자가 가장 높은 파워를 보였다. 결 론： 연합연구에서 음성결과를 얻었을 때, 이 결과가 가진 의미는 파워를 분석함으로써만 얻어낼 수 있으 며, 연관 불평형 매핑법의 경우 적절한 파워를 얻는다면 일정 길이의 유전자 절편(gene segment)에 대한 배제분석도 가능하게 된다. 또한 연합연구를 설계할 때 사전에 가용한 자료를 통해 질병의 유전 양식에 대한 모델을 설정하고, 표지자의 대립유전자 빈도를 고려에 넣음으로써 효율적인 연합연구를 시행할 수 있을 것으로 기대된다

영문 초록

Objectives：In order to find the disease susceptibility gene in these complex genetic trait, there have been much interests in association study using single nucleotide polymorphism(SNP). Association study can be divided into two approaches candidate gene approach and linkage disequilibrium mapping. Recently, the candidate gene approach also has attracted much attention with the possiblity of whole genome wide scan being widely discussed. In genome wide scan, the amount of information that a locus can provide about the other adjacent loci becomes an important matter. When a locus was found not to be associated with a trait, it is questionable that closely situated adjacent loci can also be excluded as disease susceptible loci. To approach this problem theoretically, this study tried to find a method to calculate power in case-control association study, and aimed to investigate the influence of hypothesized inheritance model to the obtainable power. In addition, this study investigated the implication of negative association results in other adjacent loci. Method：The power of associatiation study was calculated applying non-centrality chi-distribution approximated by Poisson distribution. Using this method, the powers in each inheritance model were calculated in candidate gene approach. The power of chi-square test in linkage disequilibrium mapping was also algebraically obtained. This method was applied to simulation data to verify the validity of the method. Result：The proportion of phenocopy and the allele frequency of candidate locus exert substantial influence to the power of the study rather than penetrance matrix or inheritance model. The power in linkage disequilibrium mapping exponentially decreased according to the degree of linkage disequilibrium as anticipated, however, the marker allele frequency exert enormous influence to the power. Without any a prior knowledge about which marker allele had linked with disease susceptibility allele, the marker with equal distribution of each allele showed the highest power. Conclusion：The implication of negative results obtained in association study can only be determined by power analysis. In linkage disequilibrium mapping, if favorable power had been obtained, exclusion analysis of specific gene segment could be attempted. Taking into account the probable inheritance model and the marker allele frequency in designing association study, more efficient and rigorous study can be possible.

목차

서 론

방 법

결 과

고 찰

참 고 문 헌

키워드

연합연구 단일염기 다형성 연관 불평형 파워분석