학술논문
M1과 M2 무스카린성 수용체에서 아미노산 Triplet Repeat의 Site-Mutagenesis가 수용체기능에 미치는 영향
이용수 10
- 영문명
- Effects of Site-Mutagenesis of an Amino Acid Triplet Repeat atM1 and M2 Muscarinic Receptors on Receptor Function
- 발행기관
- 대한약리학회
- 저자명
- 이석용(Seok-Yong Lee) 이상복(Sang-Bok Lee)
- 간행물 정보
- 『대한약리학잡지』제32권 제3호, 311~322쪽, 전체 12쪽
- 주제분류
- 의약학 > 기타의약학
- 파일형태
- 발행일자
- 1996.12.31
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국문 초록
M1과 M2 무스카린성 수용체의 두 번째 transmembrane domain의 C-말단에는 leucine(L), tyrosine(Y), threonine(T)로 구성된 3중체(triplet)가 있다. 이 3중체는 M2 무스카린성 수용체에서는 두 번째 transmembrane domain과 첫 번째 세포외 고리사이의 연접부위에서 LYT-LYT의 반복구조로 존재하며 M1 무스카린성 수용체에서는 흥미롭게도 LYT-TYL의 역상구조로 존재한다. 본 연구에서는 site-directed mutagenesis방법을 사용하여 이와 같은 특이한 구조적차이가 두 subtype의 수용체의 기능상 차이와 관련한 역할을 가지고 있는지를 확인하고자 하였다. M1 수용체에서는 LYTTYL서열을 M2 수용체의 서열에 해당하는 LYTLYT로 mutation시켰으며 M2 수용체에서는 LYTLYT8서열을 M1 수용체의 서열에 해당하는 LYTTYL로 mutation시켰다. 이와같은 mutation은 M1과 M2 수용체에서 효능제 carbachol의 수용체 결합친화력에 유의한 변화를 주지 않았다. 또한 M1 수용체에서의 mutation은 cyclic AMP 증가작용에 대한 coupling은 변화시키지 않고 phosphoinositides (PI) hydrolysis 촉진작용과 세포내 Ca2+ 농도 상승을 현저히 증가시켰다. 또한 M2 수용체에서의 mutation은 adenylate cyclase 억제에 대한 coupling은 변화시키지 않고 PI hydrolysis 촉진을 약간 증가 시켰다. 이상의 결과는 M1과 M2 수용체에서 LYTTYL/LYTLYT 아미노산 서열의 차이는 두 수용체의 PI hydrolysis에 대한 coupling을 조절하는 역할을 하지만, 두 수용체 사이에서 ligand 결합과 신호전달계의 차이를 구분하는데 중요한 역할을 하지는 않는다.
영문 초록
Both M1 and M2 muscarinic receptors contain a triplet of amino acid residues consisting of leucine (L), tyrosine (Y) and threonine (T) at C-terminus ends of the second putative transmembrane domains. This triplet is repeated as LYT-LYT in M2 receptors at the interface between the second transmembrane domain and the first extracellular loop. Interestingly, however, it is repeated in a transposed fashion (LYT-TYL) in the sequence of M1 receptors. In this work, we employed site-directed mutagenesis to investigate the possible significance of this unique sequence diversity for determining the distinct differential cellular function at the two receptor subtypes. Mutation of the LYTTYL sequence of M1 receptors to the corresponding M2 receptor LYTLYT sequence did not result in a significant change in the binding affinity of the agonist carbachol. The reverse mutation at the M2 receptor also did not modify agonist affinity. Surprisingly, the LYTLYT M1 receptor mutant demonstrated markedly enhanced coupling to activation of phospholipase C without a change in its coupling to increased cyclic AMP formation. There was also an enhanced receptor sensitivity in transducing elevation of intracellular Ca2+. On the other hand, the reverse LYTLYT{\rightarrow}LYTTYL mutation in the M2 receptor did not alter its coupling to inhibition of adenylate cyclase, but slightly enhanced its coupling to stimulation of phosphoinositide (PI) hydrolysis. Our data suggest that the LYTTYL/LYTLYT sequence differences between M1 and M2 muscarinic receptors are not important for specifying ligand binding and coupling of various subtypes of muscarinic receptors to different cellular signaling pathways although they might play a role in the modulation of muscarinic reseptor coupling to PI hydrolysis.
목차
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참고문헌
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