학술논문
C3H HeJ 마우스 간암에서 MEK 억제제에 의한 방사선 감수성 향상 효과
이용수 6
- 영문명
- Enhancement of Tumor Response by MEK Inhibitor in Murine HCa-I Tumors
- 발행기관
- 대한방사선종양학회
- 저자명
- 김성희(Sung Hee Kim) 성진실(Jinsil Seong)
- 간행물 정보
- 『대한방사선종양학회지』제21권 제3호, 207~215쪽, 전체 9쪽
- 주제분류
- 의약학 > 종양학
- 파일형태
- 발행일자
- 2003.09.30
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국문 초록
목 적: Extracellular signal-regulated kinase (ERK)는 mitogen-activated protein kinase cascade의 일원으로 다양한
세포독성 자극에 의해 유도되는 apoptosis에 반대되는 역할을 한다. 따라서 ERK의 억제는 항암제로서 유용하게 사용될 것으로 생각되어진다.
대상 및 방법 : 마우스 간암인 HCa-I는TCD50가80 Gy이상으로 강한 방사선 내성종양으로 알려져 있으며,방사선 민감성의 증진을 위해 다양한 항암제가 실험되었으나 뚜렷한 효과를 나타내지 못했다. 이 실험을 통해 in vivo, 특히 방사선 내성종양에서 ERK의 억제가 방사선에 의한 항암 작용을 증진시키는지 알아보고자 하였다. C3H/HeJ 마우스에 종양의 크기가 7.5˜8 mm가 되었을 때 PD98059 (0.16μg/50μl로 종양에 직접 주 사)를 처리하였다.
결 과: 처리 1시간째에 p-ERK가 0.5배로 억제되었다.종양 성장 지연 분석에서 증강 지수가 전 처리군과 후 처리군에서 각각 1.6과 1.87로 PD98059가 종양의 방사선 감수성을 증가시키는 것으로 관찰되었다. 25 Gy 방사선과 PD98059 복합처리 시 apoptosis가 크게 증가되었다. 각 실험군의 apoptosis 최대치는 방사선 조사군에서 1.4%, PD98059 처리군에서 0.9%, 복합처리군의 전 처리군과 후 처리군에서 각각 4.9%, 5.3%를 나타냈다. Apoptosis 조절 물질의 변화는, p53의 발현이 복합 처리군에서 PD98059 전처리군과 후처리군 모두에서 24시간까지 대조군에 비해 2.7배, 3.2배의 높은 발현수준 을 유지하여 처리 1시간째부터 발현 증가를 하여 24시간까지 지속되는 것이 관찰되었다. p21WAF1/CIP1의 발현은 p53 발현 변화와 유사한 양상으로 특히 PD98059 후 처리군에서 방사선 조사군이나 PD98059 전처리군과 비교하여 높은 발현수준을 보였으며, 24시간까지 3.2배의 높은 발현수준을 유지하는 것으로 나타났다. Bcl-XS는 25 Gy 방사선 조사군이나 PD98059 처리군에서는 뚜 렷 한 변 화를 보이지 않았으나 복합 처리군 중전 처리군에서 4시간 째 대조군에 비해 1.93배 증가를 보였으며, 후 처리군에서는 1시 간 후에 1.83배의 증가를 보였다. 모든 실험군에서 Bcl-2, Bcl-XL, Bax는 뚜렷한 발현 변화를 보이지 않았다.
결 론: 방사선 내성 종양인 간암에 MEK 억제제를 방사선 조사와 복합 처리하여 방사선 감수성을 향상시켜 치료효율의 상승을 유도 할 수 있을 것으로 생각된다.
영문 초록
Purpose: Extracellular signal-regulated kinase (ERK), which is part of the mitogen-activated protin kinase
cascade, opposes initiation of the apoptotic cell death which is programmed by diverse cytotoxic stimuli. In
this regard, the inhibition of ERK may be useful in improving the therapeutic efficacy of established
anticancer agents.
Materials and Methods: Murine hepatocarcinoma, HCa-I is known to be highly radioresistant with a TCD50
(radiation dose yield in 50% cure) of more than 80 Gy. Various anticancer drugs have been found to enhance the radioresponse of this particular tumor but none were successful. The objective of this study was to explore whether the selective inhibition of MEK could potentiate the antitumor efficacy of radiation in vivo,
particularly in the case of radioresistant tumor. C3H/HeJ mice bearing 7.58mm HCa-I, were treated with PD98059 (intratumoral injection of 0.16 g in 50 l).
Results Downregulation of ERK by PD98059 was most prominent 1 hafter the treatment. In the tumor growth delay assay, the drug was found to increase the effect of the tumor radioresponse with an enhancement factor (EF) of 1.6 and 1.87. Combined treatment of 25 Gy radiation with PD98059 significantly increased radia tion induced apoptosis. The peak apoptotic index (number of apoptotic nucle i in 1000 nucle i X100) was 1.2% in the case of radiation treatment alone, 0.9% in the case of drug treatment alone and 4.9%, 5.3% in the combination treatment group. An analysis of apoptosis regulating molecules with Western blotting showed upregulation of p53, p21W AF1/CIP1 and Bcl-XS in the combination treatment group as compared to their levels in either the radiation alone or drug alone treatment groups. The level of other molecules such as Bcl-X L, Bax and Bcl-2 were changed to a lesser extent.
Conclusion The selective inhibition of MEK in combination with radiation therapy may have potential benefit in
cancer treatment.
목차
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